Адреномиметические вещества

Адреномиметические средства (адреномиметики) — это вещества, действующие подобно адреналину. Под влиянием адреномиметических средств происходит возбуждение адренорецепторов — биохимических систем, реагирующих с медиаторами симпатической системы (см. Медиаторы). Различают α- и β-адренорецепторы. При возбуждении α-адренорецепторов происходит сужение сосудов, расширение зрачка, сокращение селезенки; при возбуждении β-адренорецепторов — учащение и усиление сокращений сердца, расширение бронхов, расширение сосудов и другие эффекты.

Выраженным возбуждающим действием на центральную нервную систему обладают эфедрин и фенамин. Они вызывают психическое возбуждение, понижаютаппетит, оказывают пробуждающее действие при отравлении наркотическими и снотворными средствами.

 

Адреномиметики — средства, непосредственно стимулирующие адренорецепторы.

Симпатомиметики (адреномиметики непрямого действия) — средства, которые повышают выделение медиатора.

Классификация:

а) α-, β-адреномиметики:

— прямые – эпинефрин (адреналин α1,2; β1,2), норэпинефрин (норадреналин α1,2; β1);

— непрямые (симпатомиметики) – эфедрин (эфедрина гидрохлорид);

б) α-адреномиметики:

-1- периферические:

— α1-адреномиметики – фенилэфрин (мезатон, ирифрин);

— α2-адреномиметики – нафазолин (нафтизин, санорин), ксилометазолин (галазолин, ксимелин, отривин), оксиметазолин (назол), тетризолин (тизин, визин);

-2- центральные α2-адреномиметики: клонидин (клофелин), метилдофа (альдомет, допегит), гуанфацин (эстулик);

в) β-адреномиметики:

— β1-, β2-адреномиметики –изопреналина гидрохлорид (изадрин, изопротеренол), орципреналин (алупент, астмопент);

— β1- адреномиметики – добутамин (добутрекс);

— β2-адреномиметики

• короткого действия – сальбутамол (сальбупарт, вентолин), фенотерол (беротек), гексопреналин (гинипрал), ритодрин (премарк);

• пролонгированного действия – сальметерол (сервент), кленбутерол (контраспазмин, спиропент), формотерол (форадил, оксис-турбухалер);

г) комбинированные препараты:

беродуал (беротек + атровент), комбипэк (сальбутамол + теофиллин), дитек (фенотерол + кромолин-натрий), середит (серевент + флутиказон), симбикорт (формотерол + будесонид), бронхолитин (эфедрин + глауцин).

Симпатомиметики:

1. Ингибиторы МАО: необратимого действия – ниаламид; обратимого действия – пирлиндол (пиразидол), тетриндол.

2. Дофаминергические средства: дофамин (допамин, допмин).

3. Специфические агонисты Д2-рецепторов – бромокриптин (парлодел), каберголин (достинекс).

α1-Адренорецепторы локализованы в постсинаптической мембране эффекторных клеток, получающих симпатическую иннервацию: гладкомышечных клеток сосудов, радиальной мышцы радужки, сфинктера мочевого пузыря, простатической части уретры, предстательной железы.

Стимуляция α1-адренорецепторов вызывает сокращение гладких мышц. Сокращение гладких мышц сосудов приводит к сужению сосудов, увеличению общего периферического сопротивления и повышению АД. Сокращение радиальной мышцы глаза — к расширению зрачков, а сокращение сфинктера мочевого пузыря и уретры — к задержке мочеиспускания. Сосудосуживающий эффект является основным фармакологическим эффектом этой группы.

Применяют для повышения артериального давления при гипотензии. ПЭ — чрезмерное повышение АД, головная боль, головокружение, брадикардия, ишемия тканей вследствие сужения периферических сосудов, нарушения мочеиспускания. Противопоказания при гипертонической болезни, спазмах сосудов, при закрытоугольной глаукоме.

α2-Адренорецепторы находятся в сосудах в основном вне синапсов, а также на пресинаптической мембране варикозных утолщений. Стимуляция внесинаптических α2-адренорецепторов приводит к сокращению гладких мышц и сужению кровеносных сосудов. Стимуляция пресинаптических α2-адренорецепторов вызывает уменьшение выделения норадреналина из варикозных утолщений.

Применяются местно при ринитах в виде капель и спрея, нафазолин также в виде эмульсии (Санорин). При интраназальном введении препаратов происходит сужение сосудов слизистой оболочки носовой полости, что уменьшает ее отечность. Снижается приток крови к венозным синусам, облегчается носовое дыхание.

Клонидин уменьшает продукцию внутриглазной жидкости, вследствие чего снижает внутриглазное давление. Это свойство клонидина используется при лечении глаукомы.

β1-Адренорецепторы преимущественно локализованы в сердце в мембране кардиомиоцитов. Стимуляция β1-адренорецепторов приводит к увеличению поступления Са2+ в кардиомиоциты через кальциевые каналы — в результате концентрация цитоплазматического кальция повышается. Увеличение поступления Са2+ в кардиомиоциты синоатриального узла повышает его автоматизм, а, следовательно, частоту сокращений сердца, в атриовентрикулярном узле это приводит к облегчению атриовентрикулярной проводимости.

β2-адренорецепторы в основном находятся в мембранах гладкомышечных клеток бронхов, матки, кровеносных сосудов. При стимуляции этих рецепторов происходит расслабление гладких мышц бронхов, снижается тонус и сократительная активность миометрия, расширяются кровеносные сосуды.

Симпатомиметики– эфедрин.

Эфедрин способствует высвобождению медиатора норадреналина из варикозных утолщений симпатических нервных волокон, а также непосредственно стимулирует адренорецепторы, но это действие выражено в незначительной степени, поэтому эфедрин относят к адреномиметикам непрямого действия.

При действии эфедрина возбуждаются те же подтипы α-и β-адренорецепторов, что и при действии адреналина (но в меньшей степени), поэтому в основном эфедрин вызывает фармакологические эффекты, характерные для адреналина. Он увеличивает силу и частоту сокращений сердца и суживает сосуды, вследствие чего повышает артериальное давление. Сосудосуживающее действие эфедрина проявляется и при его местном применении — при нанесении на слизистые оболочки. Эфедрин расширяет бронхи, уменьшает перистальтику кишечника, расширяет зрачки (на аккомодацию не влияет), повышает содержание глюкозы в крови, повышает тонус скелетных мышц.

Применяют как бронхорасширяющее средство, для повышения АД, при аллергических заболеваниях (сенная лихорадка), при насморке, при нарколепсии (патологическая сонливость)

ПЭ: нервное возбуждение, бессонница, расстройство кровообращения, дрожание конечностей, потерю аппетита, задержку мочеиспускания.

26. α-Адреномиметики. Классификация. Сравнительная фармакологическая характеристика препаратов группы.

Классификация

α-адреномиметики:

— периферические:

— α1-адреномиметики – фенилэфрин (мезатон, ирифрин0;

— α2-адреномиметики – нафазолин (нафтизин, санорин), ксилометазолин (галазолин, ксимелин, отривин), оксиметазолин (назол), тетризолин (тизин, визин);

— центральные α2-адреномиметики: клонидин (клофелин), метилдофа (альдомет, допегит), гуанфацин (эстулик);

Кα1-адреномиметикамотносятся: фенилэфрина гидрохлорид (Мезатон), мидодрин (Гутрон).

Стимулируя α1-адренорецепторы сосудов, фенилэфрин вызывает сужение сосудов и, как следствие — повышение АД. При повышении АД происходит стимуляция баро-рецепторов дуги аорты и возникает рефлекторная брадикардия Препарат вызывает расширение зрачков (стимулирует α1-адренорецепторы радиальной мышцы радужки и вызывает ее сокращение), не влияя на аккомодацию, мидриатический эффект продолжается несколько часов. Понижает ВГД при открытоугольной глаукоме. Основными побочными эффектами являются чрезмерное повышение АД, головная боль, головокружение, брадикардия, ишемия тканей вследствие сужения периферических сосудов, нарушения мочеиспускания.

К α2-адреномиметикам относятся: нафазолина нитрат (Нафтизин), оксиметазолин (Називин, Назол), ксилометазолин (Галазолин), клонидин (Клофелин, Гемитон), гуанфацин (Эстулик).

Применяются местно при ринитах в виде капель и спрея, нафазолин также в виде эмульсии (Санорин). При интраназальном введении препаратов происходит сужение сосудов слизистой оболочки носовой полости, что уменьшает ее отечность. Снижается приток крови к венозным синусам, облегчается носовое дыхание.

27. β-Адреномиметики. Классификация. Сравнительная фармакологическая характеристика препаратов группы.

Классификация β-адреномиметиков:

— β1-, β2-адреномиметики –изопреналина гидрохлорид (изадрин, изопротеренол), орципреналин (алупент, астмопент);

— β1- адреномиметики – добутамин (добутрекс);

— β2-адреномиметики

• короткого действия – сальбутамол (сальбупарт, вентолин), фенотерол (беротек), гексопреналин (гинипрал), ритодрин (премарк);

• пролонгированного действия – сальметерол (сервент), кленбутерол (контраспазмин, спиропент), формотерол (форадил, оксис-турбухалер)

К препаратам, стимулирующим преимущественно β1-адренорецепторы сердца, относится добутамин (Добутрекс).

Добутамин увеличивает силу сокращений сердца (оказывает положительное инотропное действие) и в меньшей степени повышает частоту сердечных сокращений. Применяется добутамин как кардиотоническое средство при острой сердечной недостаточности.

К препаратам, стимулирующим преимущественно β2-адренорецепторы, относятся: салбутамол (Вентолин), тербуталин (Бриканил), фенотерол (Беротек), гексопреналин (Гинипрал, Ипрадол), салметерол (Серевент), формотерол (Форадил).

ПЭ при применении β2-адреномиметиков связаны в основном со стимуляцией β2-адренорецепторов:

— расширение периферических сосудов;

— тахикардия, которая возникает в ответ на снижение АД (рефлекторная), а также вызвана прямым возбуждением (β2-адренорецеп-торов сердца;

— тремор (вследствие стимуляции (β2-адренорецепторов скелетных мышц), беспокойство, повышенная потливость, головокружение.

28. α-Адреноблокаторы. Классификация. Сравнительная фармакологическая характеристика препаратов группы.

Адреноблокаторы блокируют адренорецепторы и препятствуют действию на них медиатора норадреналина и циркулирующего в крови адреналина.

Классификация:

1) α1-, α2-адреноблокаторы: фентоламин, пророксан (пирроксан), производные алкалоидов спорыньи (дигидроэрготамин, ницерголин (сермион);

2) α1-адреноблокаторы: празозин (минипресс, адверзутен), доксазозин (кардура, тонокардин), альфузозин (дальфаз), теразозин (корнам, сетегис), тамсулозин (омник);

3) α2-адреноблокатор: йохимбин (иохимбе);

Фентоламин действует на постсинаптические α1-адренорецепторы и внесинаптические и пресинаптические α2-адренорецепторы. Поскольку фентоламин блокирует α1- и α2-адренорецепторы сосудов, он оказывает выраженное сосудорасширяющее действие, в результате снижается артериальное и венозное давление. Вследствие снижения АД может возникнуть рефлекторная тахикардия.

ПЭ фентоламина, связанные с влиянием на сердце и сосуды: ортостатическая гипотензия, тахикардия, головокружение, покраснение кожи, заложенность носа (вследствие расширения сосудов и отека слизистой оболочки носовой полости), артериальная гипотензия, аритмии.

Пирроксан оказывает периферическое и центральное α-адреноблокирующее действие. Препарат ослабляет психическое напряжение, тревогу при заболеваниях, связанных с повышенным тонусом симпатической системы. Назначают его также при вестибулярных расстройствах

Дигидроэрготамин, блокируя α-адренорецепторы, вызывает расширение периферических сосудов и снижает артериальное давление. Кроме того, являясь агонистом серотониновых 5-НТ1-рецепторов, оказывает регулирующее влияние на тонус сосудов мозга. Поэтому в основном он применяется для купирования острых приступов мигрени.

Празозин, доксазозин, теразозин блокируют α1-адренорецепторы гладкомышечных клеток сосудов и устраняют сосудосуживающее влияние медиатора норадреналина и циркулирующего в крови адреналина. В результате происходит расширение артериальных и венозных сосудов, уменьшается общее периферическое сопротивление и венозный возврат крови к сердцу, снижается артериальное и венозное давление. Вследствие снижения АД возможна умеренная рефлекторная тахикардия. Применяют при артериальной гипертензии.

ПЭ: ортостатическая гипотензия, головокружение, головная боль, бессонница, слабость, тошнота, тахикардия, учащенное мочеиспускание

29. β-Адреноблокаторы. Классификация. Сравнительная фармакологическая характеристика препаратов группы.

Блокада β-адренорецепторов сердца приводит к:

— ослаблению силы сокращений сердца;

— уменьшению частоты сокращений сердца (вследствие снижения автоматизма синусного узла);

— угнетению атриовентрикулярной проводимости;

— снижению автоматизма атриовентрикулярного узла и волокон Пуркинье.

Вследствие уменьшения силы и частоты сердечных сокращений происходит снижение сердечного выброса (минутного объема), работы сердца и потребности миокарда в кислороде.

Блокада β-адренорецепторов юкстагломерулярных клеток почек приводит к уменьшению секреции ренина.

Блокада β2-адренорецепторов вызывает следующие эффекты:

— сужение кровеносных сосудов (в том числе коронарных);

— повышение тонуса бронхов;

— повышение сократительной активности миометрия;

— снижение гипергликемического действия адреналина (β-адреноблокаторы

подавляют гликогенолиз — снижается распад гликогена в печени и уменьшается

уровень глюкозы в крови).

Вследствие блокады β-адренорецепторов β-Адреноблокаторы оказывают антигипертензивное, антиангинальное и антиаритмическое действие. Кроме того, они снижают внутриглазное давление при открытоугольной форме глаукомы, что связывают с блокадой β-адренорецепторов ресничного эпителия.

Классификация:

1) β1-β2-адреноблокаторы: пропранолол (анаприлин, обзидан), тимолол (арутимол, офтан тимолол, тимоптик);

2) β1-β2-адреноблокаторыс внутренней симпатомиметической активностью (ВСА): окспренолол (тразикор), пиндолол (вискен);

3) β1- адреноблокаторы без ВСА (кардиоселективные): атенолол (тенормин), бисопролол (конкор, бисогамма), метопролол (беталок, егилок), талинолол (корданум), бетаксолол (бетоптик, локрен), небиволол (небилет), эсмолол (бревиблок);

4) β1- адреноблокаторы с ВСА: ацебутолол (сектраль);

Блокаторы β1- и β2-адренорецепторов (неселективные):

Пропранолол вызывает эффекты, связанные с блокадой β1-адренорецепторов (уменьшение силы и частоты сердечных сокращений, угнетение атриовентрикулярной проводимости, снижение автоматизма атриовентрикулярного узла и волокон Пуркинье) и β2-адренорецепторов (сужение кровеносных сосудов, повышение тонуса бронхов, повышение сократительной активности миометрия). Пропранолол оказывает гипотензивное, антиангинальное и антиаритмическое действие. Применяют при гипертонической болезни, стенокардии напряжения, аритмии сердца.

ПЭ пропранолола, вызванные блокадой β1-адренорецепторов: чрезмерное снижение сердечного выброса, выраженная брадикардия, угнетение атриовентрикулярной проводимости вплоть до атриовентрикулярного блока. Вследствие блокады β2-адренорецепторов пропранолол повышает тонус бронхов (может вызвать бронхоспазм) и периферических сосудов (ощущение холода). Пропранолол продлевает и усиливает гипогликемию, вызванную лекарственными средствами. Связанные с угнетением ЦНС: вялость, быструю утомляемость, сонливость, нарушение сна, депрессию. Возможны тошнота, рвота, диарея.

β-Адреноблокаторы с внутренней симпатомиметической активностью оказывают слабое стимулирующее действие на β1- и β2-адренорецепторы, так как они по существу являются не блокаторами, а частичными агонистами этих рецепторов (т.е. стимулируют их в меньшей степени, чем адреналин и норадреналин). В качестве частичных агонистов эти вещества устраняют действие адреналина и норадреналина (полных агонистов). Поэтому на фоне повышенного влияния симпатической иннервации они действуют подобно истинным β-адреноблокаторам — снижают силу и частоту сердечных сокращений, но в сравнительно меньшей степени — в результате в меньшей степени снижается сердечный выброс.

Применяют при гипертензии, стенокардии. Не вызывают выраженной брадикардии. В сравнении с неселективными β-адреноблокаторами они в меньшей степени влияют на тонус бронхов, периферических сосудов и действие гипогликемических средств. Бопиндолол отличается от окспренолола и пиндолола большей продолжительностью действия (24 ч).

Блокаторы β1—адренорецепторов (кардиоселективные):метопролол (Беталок), талинолол (Корданум), атенолол (Тенормин), бетаксолол (Локрен), небиволол (Небилет).

блокируют преимущественно β1-адреноре-цепторы, не оказывая значительного влияния на β2-адренорецепторы. В сравнении с неселективными β-адреноблокаторами они в меньшей степени повышают тонус бронхов и периферических сосудов и мало влияют на действие гипогликемических средств.

Блокаторы α-, и β-адренорецепторов (а-, β-адреноблокаторы):лабеталол (Трандат), карведилол (Дилатренд), проксодолол.

Лабеталол блокирует β1- и β2-адренорецепторы и в меньшей степени α1- адренорецепторы. В результате блокады α1-адренорецепторов происходит расширение периферических сосудов и снижение общего периферического сопротивления. В результате блокады β1-адренорецепторов сердца снижается частота и сила сердечных сокращений. Таким образом лабеталол в отличие от α-адреноблокаторов снижает артериальное давление, не вызывая тахикардии. Основным показанием к применению лабеталола является гипертоническая болезнь.

Карведилол блокирует β1- и β2-адренорецепторы в большей степени, чем α1-адренорецепторы. По сравнению с лабеталолом оказывает более длительный антигипертензивный эффект.

 

β2-адреномиметики (класс s 3)

Запрещены все адреномиметические средства (в Списке запрещенных веществ и методов они определены как β2-агонисты), включая их D- и L-изомеры. Исключение составляют кленбутерол, формотерол, сальбутамол, сальметерол и тербуталин, когда они применяются путем ингаляции; при этом требуется получение разрешения на терапевтическое использование по упрощенной процедуре. Независимо от того, получил ли спортсмен разрешение на терапевтическое использование адреномиметических средств, концентрация сальбутамола (свободного плюс глюкуронида), превышающая 1000 нг мл»1, будет считаться неблагоприятным результатом анализа, за исключением тех случаев, когда спортсмен сможет доказать, что данный результат является следствием терапевтического использования ингаляций сальбутамола.

Рассматривая фармакологию β1-адреномиметиков, следует коротко остановиться на всей группе средств, влияющих на адренергическую иннервацию. Симпатические постганглионарные волокна являются адренергическими: их окончания выделяют в качестве медиатора норадреналин и адреналин (катехоламины). Медиаторы возбуждают рецепторы клеток органов и тканей у oкончаний адренергические волокон. Эти рецепторы называют адренорецепторами.

Норадреналин образуется в адренергических нервных окончаниях из аминокислоты тирозина (тирозин -> диоксифенилаланин (ДОФА) -> дофамин -> норадреналин) и депонируется в нервных окончаниях в особых образованиях — везикулах. Действие медиаторов кратковременно, так как большая их часть (около 80 %) подвергается обратному захвату нервными окончаниями (нейрональный захват) и захвату везикулами. В цитоплазме (вне везикул) катехоламины частично-инактивируются ферментом моноаминооксидазой (МАО). В области постсинаптической мембраны инактивация катехоламинов происходит под влиянием катехол-О-метилтрансферазы (КОМТ).

Адренорецепторы обладают неодинаковой чувствительностью к химическим веществам, поэтому различают α- и β-адренорецепторы. Эти рецепторы имеются в одних и тех же органах, однако в каждом органе преобладают адренорецепторы одного из названных видов.

α-Адренорецепторы подразделяются на α1- и α2-адренорецепторы. Возбуждение α1-адренорецепторов сопровождается сокращением сосудов, селезенки, семенных пузырьков. Основная роль а2-адренорецепторов, по-видимому, заключается в их участии в регуляции освобождения медиаторов симпатической нервной системы из окончаний адренергических нервов.

Установлено также существование двух типов β-адренорецепторов, которые обозначают как β1-и β2-адренорецепторы. β1-Адренорецепторы находятся в мышце сердца, а в кровеносных сосудах, бронхах, матке — β2-адренорецепторы.

Анаболическая активность

В 2014 году открыт новый механизм анаболического действия кленбутерола и других адреномиметиков. Во время стрессовой реакции при интенсивном тренинге, симпатическая нервная система инициирует быстрый распад энергетических субстратов посредством высвобождения катехоламинов (адреналин, норадреналин) и активацией протеинкиназы А (ПКА).

Как ни парадоксально, но длительный прием симпатомиметических препаратов (β-агонисты, например, кленбутерол) приводит к запуску анаболических процессов в скелетных мышцах, что подтверждает непосредственное участие симпатической нервной системы в ремоделировании мышечной ткани. В исследовании Nelson E Bruno и Kimberly A Kelly было показано, что β-агонисты или катехоламины высвобождаемые во время интенсивных физических упражнений вызывают CREB-опосредованную транскрипцию посредством активации его облигатных коактиваторов CRTC2 и Crtc3.

В отличие от катаболической активности, обычно связанной с функцией симпатической нервной системы, активация белков Crtc/Creb в скелетных мышцах трансгенных мышей приводила к усилению анаболических процессов и повышению синтеза белка.

Таким образом, у мышей с избыточной экспрессией CRTC2 увеличилась площадь поперечного сечения миофибрилл, повысилось содержание внутримышечных триглицеридов и содержание гликогена. Кроме того, отмечалось существенное повышение силовых показателей.

В совокупности эти данные показывают, что симпатическая нервная система вызывает временный катаболизм во время высоко-интенсивной нагрузки, после чего происходит репрограммирование на генном уровне, ведущее к анаболическим изменениями и повышению физической работоспособности.

Ученые также сообщают, что данный механизм активации белков Crtc/Creb позволит разработать новые высокоэффективные анаболические средства нового поколения.

Классификация

Адреномиметические средства, усиливающие проведение импульсов в адренергических синапсах, — это адреномиметики прямого типа действия (стимулируют адренорецепторы) и симпатомиметики, или непрямые адреномиметики (усиливают выделение, тормозят инактивацию медиаторов, блокируют обратный нейрональный захват). Средства, стимулирующие адренергическую иннервацию:

1. Адреномиметические средства прямого типа действия.

1.1. α,β-адреномиметические средства (адреналина гидрохлорид, норадреналина гидротартрат).

1.2.α-адреномиметические средства (мезатон, нафтизин, ксилометазолин).

1.2.1. больше α1-адреномиметического действия (мезатон).

1.2.2. больше α2-адреномиметического действия (нафтизин, ксилометазолин).

1.3. Р-адреномиметические средства (изадрин, сальбутамол, фенотерол).

1.3.1. β1,β2-адреномиметики (эфедрин, изадрин, орципреналина сульфат).

1.3.2. β1-адреномиметики (добутамин).

1.3.3. β2-адреномиметики (фенотерол, сальбутамол).

2. Симпатомиметики — адреномиметики непрямого действия (эфедрина гидрохлорид).

К α- и β-адреномиметикам, как было упомянуто выше, относятся адреналина гидрохлорид и норадреналина гидротартрат.

Адреналин

Адреналина гидрохлорид получают синтетически или из надпочечников убойного скота. По химическому строению и действию соответствует естественному адреналину. Возбуждает все типы адренорецепторов. При назначении внутрь не эффективен. Вводится парентерально. В организме препарат вызывает разнообразные фармакологические эффекты, связанные с медиаторными свойствами адреналина.

Местно адреналин суживает сосуды, расширяет зрачок (блокада m. spincter pupilae), при открытоугольной глаукоме понижает внутриглазное давление. Стимулируя β-адренорецепторы сердца, адреналин повышает силу и частоту сердечных сокращений, минутный и ударный объем, увеличивает потребление кислорода, повышается систолическое артериальное давление. Препозная реакция вызывает кратковременную рефлекторную бради-кардию с механорецепторов сердца. Часто при введении адреналина снижается общее периферическое сопротивление, что связано с возбуждением β2-адренорецепторов сосудов мышц. Среднее артериальное давление вследствие увеличения систолического давления повышается.

Под влиянием адреналина изменяются работа сердца и состояние сосудов. В экспериментах на животных описано четырехфазное изменение артериального давления после введения адреналина.

Первая фаза — повышение АД, которое наступает в результате усиления и учащения сокращений сердца (возбуждение β-адренорецепторов). Прессорный эффект особенно выражен при внутривенном введении адреналина.

Вторая фаза — снижение АД в результате кратковременной рефлекторной брадикардии (вагусная фаза).

Третья фаза — повышение АД, вызванное сужением кровеносных сосудов кожи, слизистых оболочек, внутренних органов (возбуждение α-адренорецепторов).

Четвертая фаза — снижение АД в результате расширения сосудов сердца, скелетных мышц (возбуждение β2-адренорецепторов).

Прессорное действие адреналина продолжается всего несколько минут, затем давление быстро падает, причем, как правило, ниже исходного уровня.

Сосудосуживающий эффект адреналина используют при добавлении его растворов к растворам местных анестетиков для уменьшения их всасывания и удлинения действия. Адреналин повышает возбудимость и автоматизм сердечной мышцы и облегчает проведение возбуждения по проводящей системе сердца (возбуждение р,-адренорецепторов).

Адреналин понижает тонус гладкой мускулатуры бронхов, уменьшает острое набухание их слизистой (возбуждение β2-адренорецепторов мышц бронхов). При приступах бронхиальной астмы адреналин вводят под кожу. Это обычно приводит к прекращению приступа (действие адреналина при подкожном введении продолжается около 1 ч). Тонус и моторика ЖКТ под влиянием адреналина снижаются (возбуждение а- и β-адренорецепторов), сфинктеры тонизируются, сокращается капсула селезенки, выделяется густая, вязкая слюна.

Адреналин усиливает гликогенолиз (расщепление гликогена) и повышает уровень глюкозы в крови, является антагонистом гормона инсулина. По этой же причине адреналин противопоказан при диабете. Наряду с глюкозой используется иногда как средство срочной терапии при передозировках инсулина.

Образованием аденозинмонофосфата в жировой ткани под влиянием адреналина объясняют второе специфическое действие адреналина на обмен веществ — усиленный липолиз и повышение уровня свободных жирных кислот в крови. Поскольку в процессе липолиза освобождается большое количество энергии, температура тела повышается и на 29—30 % увеличивается потребление кислорода. Развитию гипертермии способствует сужение кожных сосудов.

Применение адреналина в спорте запрещено, однако, согласно классификации WADA, он отнесен к классу S6 Списка запрещенных веществ и методов (стимуляторы). Вместе с тем адреналин, содержащийся в препаратах для местной анестезии или для местного применения, например, назальных и офтальмологических, не запрещен.

Норадреналина гидротартрат по сравнению с адреналином обладает более выраженным сосудосуживающим действием, чаще вызывает рефлекторную брадикардию. В полтора раза сильнее адреналина повышает тонус сосудов и артериальное давление. Действие норадреналина на сердечную мышцу менее выражено, чем у адреналина. На гладкую мускулатуру бронхов норадреналин не действует, отсутствует β2-стимулирующий эффект. Практически не действует на обмен веществ и кишечник. Препарат вводят только внутривенно капельно из-за опасности развития некроза тканей.

Длительность действия адреналина и норадреналина невелика и при внутривенном введении препаратов не превышает нескольких минут.

Другие препараты

К α-адреномиметикам относятся мезатон, нафтизин, ксилометазолин. Основным эффектом этих препаратов является сосудосуживающее действие.

Мезатон является стимулятором а,-адренорецепторов. Продолжительность действия его 1,5— 2 ч. При нанесении растворов мезатона на воспаленную слизистую оболочку происходит сужение сосудов, экссудация и отек уменьшаются. При резорбтивном действии препарат суживает кровеносные сосуды и повышает артериальное давление. По сравнению с норадреналином и адреналином мезатон повышает артериальное давление менее резко, но более длительно, так как не метаболизируется КОМ Т. Препарат не разрушается при пероральном введении.

Нафтизин и ксилометазолин при местном воздействии вызывают длительное сужение периферических сосудов. Применяют при ринитах, гайморитах, аллергических конъюнктивитах. Не рекомендуется назначать при хроническом насморке (некроз слизистой).

К β1- и β2-адреномиметикам относятся эфедрина гидрохлорид, изадрин и орципреналина сульфат.

Изадрин возбуждает β1- и β2-адренореаепторы. В связи с возбуждающим влиянием на α2-адренорецепторы бронхов препарат оказывает выраженное бронхолитическое действие, расслабляет также мышцы кишечника. Возбуждая р,-адренорецепторы, изадрин способствует проведению импульсов по проводящей системе сердца. Применяют изадрин при бронхиальной астме, а также при нарушениях атриовентрикулярной проводимости. Препарат может вызывать тахикардию, аритмию, снижение артериального давления, повышение уровня сахара и свободных жирных кислот в крови.

Орципреналина сульфат (алупент) также стимулирует β1- и β2-адренорецепторы, однако последние более выражено, поэтому больше расслабляет мышцы бронхов.

Эфедрина гидрохлорид — алкалоид, содержащийся в различных видах эфедры (Ephedra L.), сем. эфедровых (Ephedraceae), в том числе в эфедре хвощевой (Ephedra equisetina Bge.). Является] левовращающим изомером. Синтетический пре-парат представляет собой рацемат и уступает по активности L-эфедрину. По химическому строению и фармакологическим эффектам сходен с адреналином, однако по механизму действия существенно отличается от него. Эфедрин усилива-ет выделение медиаторов (норадреналина) окончаниями адренергических нервных волокон и лишь в незначительной степени оказывает непосредственное возбуждающее влияние на адренорецепторы: он в основном повышает чувствительность рецепторов к медиатору. Поэтому эфедрин относят к симпатомиметикам — адреномиметикам непрямого действия. Таким образом, активность эфедрина зависит от запасов медиатора в окончаниях адренергических волокон. Эфедрин может угнетать нейрональный захват норадреналина. При истощении запасов медиатора в случае частых введений эфедрина или назначения симпатолитиков действие эфедрина ослабляется (тахифилаксия). Эфедрин угнетает активность моноаминоксидазы, что тормозит ферментативную инактивацию медиаторов. По силе действия значительно уступает адреналину, но превосходит его по продолжительности (до 1—1,5 ч). В отличие от адреналина эфедрин более стойкое соединение, при приеме внутрь не разрушается желудочным соком, сохраняет свою активность после введения per os.

Эфедрин суживает большую часть артериальных сосудов, стимулирует сокращение сердца, расслабляет бронхи, тормозит перистальтику кишечника, вызывает мидриаз, способствует сокращению скелетной мускулатуры, повышает содержание сахара в крови. Эфедрин хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер, стимулирует ЦНС, в частности жизненно важные центры — дыхательный и сосудодвигательный. В больших дозах вызывает психическое и двигательное возбуждение, эйфорию. Нежелательно применять во второй половине дня (нарушает сон). При частом введении эфедрина возможна тахифилаксия (быстрое привыкание), связанная с временным истощением запасов медиатора в окончаниях адренергических волокон. В отличие от адреналина эфедрин применяют при миастении, отравлении снотворными и средствами для наркоза, при угнетении ЦНС, при энурезе (делает чутким сон). При применении эфедрина возможны нервное возбуждение, тремор (дрожание) рук, бессонница, сердцебиение, задержка мочи, потеря аппетита, повышение артериального давления. Применение препарата ограничено, так как эфедрин вызывает развитие лекарственной зависимости.

Применение эфедрина в спорте запрещено, однако, согласно классификации WADA, он отнесен к классу S6 Списка запрещенных веществ и методов (стимуляторы). Вместе с тем проба считается положительной лишь в том случае, если содержание эфедрина в моче превышает 10 мкг на 1 мл.

Наконец, к β2-адреномиметикам относятся сальбутамол, фенотерол, тербуталин, кленбутерол и др. Сальбутамол избирательно возбуждает β,-адренорецепторы. Превосходит изадрин по способности расслаблять бронхиальную мускулатуру, действует более продолжительно. Применяют сальбутамол для купирования или предупреждения приступов бронхиальной астмы. К препаратам, которые преимущественно возбуждают Р2-адренорецепторы и применяются при бронхиальной астме, относятся также фенотерол (беротек), тербуталин (бриханил).

Кленбутерол выпускается в виде сиропа и таблеток, является селективным β2-адреномиметиком, оказывает бронхолитическое и секретолитическое действие. Возбуждает β2-адренореиепторы, стимулирует аденилатциклазу, повышает концентрацию в клетках цАМФ, который, влияя на систему протеинкиназы, лишает миозин способности соединяться с актином и содействует расслаблению бронхов. Тормозит высвобождение из тучных клеток медиаторов, способствующих бронхоспазму и воспалению бронхов. Уменьшает отек или застой в бронхах, улучшает мукоцилиарный клиренс. В больших дозах вызывает тахикардию, тремор пальцев рук. Начало бронхолитического эффекта после ингаляции — через 10 мин, максимум — через 2—3 ч, продолжительность действия — 12 ч. Показаниями к клиническому применению препаратя являются хроническая обсгруктивная болезнь легких, бронхообструктивный синдром, бронхиальная астма и др.

При примении кленбутерола возможно развитие резистентности и синдрома «рикошета». Следует прекратить прием препарата незадолго до родов, так как кленбутерол обладает токолитическим действием. Нельзя допускать попадания препарата в глаза, особенно при глаукоме.

Не только кленбутерол, но и все остальные β2-адреномиметики ослабляют сокращения миометрия и в связи с этим применяются в акушерстве для прекращения преждевременной родовой деятельности. Фенотерол в качестве токолитического средства выпускается для применения в акушерской практике под названием партусистен.

Применение кленбутерола и цилпатерола в спорте запрещено, однако, согласно классификации WADA, он отнесен к подклассу S1.2 Списка запрещенных веществ и методов (другие анаболические агенты).

Адреномиметические средства в спорте

Показания к применению адренергических средств в клинической практике:

• Гипотензия различного происхождения (коллапс, шок, передозировка ганглиоблокаторов, отравления с угнетением сосудодвигательного центра, интоксикации). Наиболее надежный эффект достигается при внутривенном капельном вливании растворов норадреналина, мезатона. Если условий для внутривенного вливания нет (первая помощь на месте происшествия), рекомендуется вводить мезатон внутримышечно с интервалами 40—60 мин. При назначении адреномиметиков периодически (через 5—15 мин) контролируют уровень артериального давления. Адренергические препараты не применяют при травматическом шоке, вызванном кровопотерей, затянувшемся коллапсе, так как при этих состояниях компенсаторно (рефлекторно) уже имеется спазм сосудов. Последний под действием этих препаратов может усилиться и вызвать ишемию (некроз) в органах.

• Остановка сердца. В этом случае 0,5—0,7 мл ампульного раствора адреналина (лучше развести в 8—10 мл изотонического раствора натрия хлорида) с помощью длинной иглы вводят в полость левого желудочка. Применение кардиостимулирующего эффекта ограничено из-за опасности аритмий.

• При гипогликемической коме (адреналина гидрохлорид).

• Бронхиальная астма. В периоды обострений систематическая терапия может осуществляться сальбутамолом, алупентом. Устранение приступа достигается ингаляцией растворов фенотерола, сальбутамола, орципреналина сульфата, подкожным введением растворов адреналина или назначением фенотерола.

• Воспалительные заболевания слизистых оболочек носа и глаз.

• Для удлинения времени действия и уменьшения токсичности местных анестетиков при проводниковой и терминальной анестезии (адреналин).

• Применяют адренергические препараты также при анафилактическом шоке, аллергическом отеке и других аллергических реакциях.

Побочные эффекты адреномиметиков связаны с их сильным вазоконстрикторным действием и опасным подъемом артериального давления. Это может вызвать перегрузку и истощение сердца, острую сердечную недостаточность с развитием отека легких. У больных атеросклерозом резкий подъем артериального давления может привести к инсульту.

Применение бета2-адреномиметиков в практике спортивной подготовки. бета2-Адреномиметики используют в качестве анаболических средств, а также средств, улучшающих проходимость дыхательных путей, и, соответственно, увеличивающих доставку кислорода в ткани.

Как анаболические средства бета2-адреномиметики хотя и менее известны, чем анаболические стероиды, в последнее время получили достаточно широкое распространение в среде спортсменов, которые используют эти вещества для того, чтобы улучшить с их помощью структуру мышц в процессе тренировки. В 1993 г. бета2-адреномиметики (амитерол, бамбутерол, битолтерол, броксатерол, буфенин, карбутерол, киматерол, кленбутерол хлорпреналин, колтерол, денопамин, диоксетедрин, диоксифедрин, добутамин, допексамин доксаминол, этантерол, фенотерол, флеробутерол. формотерол, гексопреналин, ибутерол, имокситерол, изоэтарин, изоксуприн, левизолреналин, мабутерол, мезуприн, метатерол, метоксифенамин, нардетерол, орципреналин, пикуметерол, пирбутерол, преналтерол, прокатерол, протокилол, квинпреналин, репротерол, римитерол, ритодрин, сальбутамол, сальметерол, тербуталин, третоквинол, тулобутерол, ксамотерол, цилпатерол и другие, но чаще всего используются спортсменами кленбутерол, сальбутамол, тербуталин, сальметерол, фенотерол, репротрол, толбутерол) были впервые задекларированы как допинговые вещества.

В качестве ингаляционных препаратов используются сальбутамол, фенотерол, тербуталин и сальметерол, а также их сочетания: беродуал, комбивент, интал-плюс, дитэк, серетид и др.; применение этих трех препаратов в ингаляционной форме с целью лечения астматических состояний у спортсменов не запрещено, но их применение должно быть обосновано с медицинской точки зрения и предварительно заявлено в спортивной федерации. Эти препараты усиливают! способность мышцы к сокращению и обладаю, сильным антикатаболическим эффектом. О механизмах анаболического действия этих препаратов известно очень мало. Такие широко известнее гормоны, вырабатываемые организмом, как андрогены, гормон роста и инсулин, судя по всему, не имеют никакого отношения к анаболическому-эффекту бета2-адреномиметиков. Предполагают, что в механизм действия этих средств вовлечены ropмоны щитовидной железы.

Лекарственные препараты этого класса оказывают сильное воздействие на жировые ткани организма, что, возможно, является последствием интенсивной мобилизации жировых запасов, снижения синтеза в жировых тканях и печени, a может быть, это результат и того, и другого. Хорошо известно также, что адреномиметики увеличивают термогенез, что позволяет организму использовать лишние калории для производства тепла, а не накапливать их в виде жировой ткани.

О побочных эффектах этих препаратов тоже известно немного. В качестве основных побочных эффектов отмечают тахикардию, приступы стенокардии, аритмии, т. е. наблюдаются проявления кардиотоксичности. Другие побочные эффекты, включая головные боли, нервное возбуждение, бессонницу и озноб, зависят от дозировки и полностью проходят с прекращением приема этих препаратов. В связи с тем что среди культуристов широко распространено одновременное использование сразу нескольких фармацевтических средств, возможно, некоторые противопоказания и побочные эффекты этих препаратов еще не определены.

Из всех препаратов группы (бета-2-адреномимети-ков наибольшее применение в спортивной практике, особенно в бодибилдинге, нашел кленбутерол. Препарат характеризуется высокой активностью, а также быстрым и полным всасыванием при приеме внутрь. Как уже упоминалось выше, опыты на животных показали, что препараты кленбутерола стимулируют рост обезжиренной мышечной массы. Анаболические свойства этого препарата впервые попали в поле зрения британских спортсменов после успешного его применения для наращивания обезжиренной «мясной» массы у крупного рогатого скота. Английские культуристы сразу же начали экспериментировать с ним, и по миру распространилась информация о новом средстве, способном соперничать с анаболическими стероидами. Несмотря на это, все научные сообщения о применении кленбутерола относятся к сфере мясного животноводства. Никаких специальных исследований по применению кленбутерола в интересах спорта не проводилось. Тем не менее вместе с тестостероном, нандролоном, станазололом и метилтестостероном, кленбутерол входит в «большую пятерку» препаратов, которые все антидопинговые лаборатории должны тестировать с наибольшей точностью.

В сети Интернет мы нашли следующее сообщение о кленбутероле: «Кленбутерол — это очень интересный препарат, на который следует обратить внимание. Это не стероидный гормон, а 2-β-адреномиметик. И все же его можно сравнить по действию со стероидами. Подобно комбинации из винстрола длительного действия и оксандролона, он способствует солидному, качественному приросту мышц, который дополняется значительным приливом силы. В первую очередь, кленбутерол обладает сильным антикатаболическим действием, т. е. он снижает процент разрушающегося в мышечных клетках протеина и способствует увеличению мышечной клетки. Поэтому многие атлеты и применяют кленбутерол, особенно в конце стероидного курса, чтобы замедлить возникающую катаболическую фазу и сохранить максимум силы и мышечной массы. Другое качество кленбутерола в том, что он сжигает жир без диеты с легким подъемом температуры тела, чем заставляет организм использовать жиры в качестве топлива для подобного подогрева. Среди профессионалов кленбутерол очень популярен в период подготовки к соревнованиям. Особенно интенсивное сжигание жира происходит при комбинировании его с препаратом тормона щитовидной железы цитомель. При одновременном приеме анаболических (андрогенных) стероидов кленбутерол вследствие вызванного им повышения температуры тела усиливает действие этих стероидов, так как ускоряет белковый обмен. Дозировка зависит от массы тела и оптимизируется в зависимости от измеряемой температуры тела. Атлеты принимают, как правило, 5—7 таблеток, т. е. 100—140 мкг в день; женщины — 80—100 мкг в день. Важно то, что атлет начинает прием препарата с одной таблетки в первый день и затем повышает количество принимаемых таблеток на одну, пока не достигнет желаемого максимума дозировки. Существуют различные схемы приема препарата, где главной целью являются сжигание жира, соотношение прироста силы и мышечной массы. Продолжительность приема препарата в норме составляет около 8—10 нед. Так как кленбутерол не является гормональным препаратом, он не имеет типичных для анаболических стероидов побочных явлений. Поэтому его предпочитают женщины. Возможными побочными явлениями кленбутерола являются чувство беспокойства, сердцебиение, легкое дрожание пальцев, головные боли, усиленная потливость, сонливость, иногда мышечные спазмы, повышенное давление и тошнота. Интересно, что все эти явления временные и чаще всего исчезают через 8—10 дней, несмотря на продолжение приема препарата. Действующее химическое вещество кленбутеролгидрохлорид повсюду в Европе отпускается только по рецептам. К сожалению, существуют подделки препарата…».

Все сообщения об эффективности кленбутерола носят устный характер, т. е. основаны на личных впечатлениях спортсменов. При этом практически никто из них не применял кленбутерол изолированно — его комбинировали с соматотропином, инсулином, анаболическими стероидами, андрогенами, гормонами щитовидной железы и даже IGF-I. Понятно, что выделить действие конкретного препарата в подобных сочетаниях практически и даже теоретически невозможно. Кроме анаболического, выделяют и липолитический («жиросжигающий») эффект кленбутерола, который, вероятно, проявляется за счет стимуляции термогенеза. Как все адреномиметики, этот препарат частично разобщает дыхание и фосфорилирование, создавая относительный дефицит АТФ в организме и рассеивая часть энергии окисления жирных кислот в виде тепла, что вызывает необходимость усиления окислительных процессов в организме.

Продолжительность действия препарата составляет 12 ч, поэтому его принимают 2 раза в сутки. Наиболее распространенная схема приема: по две таблетки 2 раза в день, два дня через два.

Ученые, исследовавшие анаболическую эффективность кленбутерола, связывают ее с накоплением в мышечной ткани некоторых полиаминов. Однако избыточная концентрация полиаминов в тканях способна стимулировать канцерогенез, а также обладает прямым токсическим воздействием на организм. Выяснилось, что эффективные в анаболическом плане дозировки кленбутерола являются летально токсичными для человека. Кроме того, избыточная концентрация полиаминов ведет к увеличению физического объема внутренних органов. Возможно, именно это является одной из причин «вываливания» передней брюшной стенки у некоторых культуристов высокого ранга. Этот же механизм может вызывать патологическую гипертрофию сердечной мышцы с последующим развитием кардиомиопатии и сердечной недостаточности. Но отдаленные эффекты применения кленбутерола нигде, никогда и никем не изучались.

К побочным эффектам этого препарата относятся тахикардия, экстрасистолия, тремор пальцев рук, чувство беспокойства, головная боль, аллергические реакции, сухость во рту, тошнота, гипотония. Отдельные авторы указывают на возможность развития астматического статуса при значительной передозировке в течение длительного времени, особенно при применении ингаляционных форм. Опросы и наблюдения показали значительный разброс индивидуальной реакции организма спортсменов на применение кленбутерола. Резко выраженные побочные эффекты, случалось, проявлялись даже при приеме одной таблетки в сутки, в то время как у других атлетов никаких побочных эффектов не возникало даже при употреблении шести таблеток.

Кленбутерол противопоказан при гиперчувствительности, тиреотоксикозе, тахикардии, тахиаритмии, субаортальном стенозе аорты, во время острого периода инфаркта миокарда, а также в первый и последний триместры беременности.

Исходя из изложенного, эффективность (бета-2-адреномиметиков в качестве анаболических, антикатаболических и жиросжигающих средств находится под большим вопросом. Учитывая высокую вероятность развития побочных эффектов, показания к применению этих препаратов в спортивной практике должны быть очень ограниченными.

Как и в случае с анаболическими стероидами, нельзя четко сказать, что эти вещества при применении в разумных дозах при интенсивных физических нагрузках приносят больше — пользы или вреда? Нужны серьезные научные исследования, которые не проводятся и едва ли будут проводиться до тех пор, пока даже сама постановка этого вопроса будет оставаться запретной темой.