Ингибиторы изофермента cyp3a4 перечень препаратов

Прогресс в медицине, старение населения развитых стран привели к лавинообразному возрастанию количества назначаемых больным лекарственных препаратов. Оборотной стороной медали становится увеличение числа случаев нежелательных взаимодействий лекарств. Именно поэтому тема лекарственных взаимодействий в последнее время так активно обсуждается.

 

На сегодня накоплен огромный клинический опыт совместного назначения лекарственных препаратов. Однако благодаря прогрессу в молекулярной биологии врачам уже нет необходимости запоминать все возможные нежелательные взаимодействия лекарственных препаратов. Понимание основных положений, касающихся взаимодействия лекарств, позволяет прогнозировать их совместное действие в организме еще до назначения пациенту.

Два основных механизма, которые лежат в основе большинства лекарственных взаимодействий, – изменение фармакодинамики и фармакокинетики препаратов. О фармакодинамическом взаимодействии говорят в тех случаях, когда изменение эффекта препарата не связано с изменением концентрации лекарственного вещества на рецепторах-мишенях. Фармакокинетическое взаимодействие подразумевает изменение концентрации одного препарата под действием другого. Именно этот механизм отвечает за большинство нежелательных лекарственных взаимодействий. Наиболее частой причиной изменения концентрации лекарственного вещества является изменение скорости его выведения из организма. Изменение элиминации лекарства может означать замедление его выведения (концентрация препарата соответственно возрастает, терапевтические и нежелательные эффекты усиливаются) и, напротив, ускорение метаболизма, в результате концентрация препарата и его действие уменьшаются. Более редкой причиной изменения концентрации может быть изменение абсорбции препарата и его распределение в организме.

Существуют значительные отличия в механизмах лекарственных взаимодействий, опосредованных различными ферментами семейства цитохрома Р-450 (M.E. Lihalets, 1998). В первую очередь, эти отличия касаются субстратов лекарственных взаимодействий, опосредованных различными ферментами, т. е. лекарственных препаратов, действие которых изменяется на фоне приема веществ, повышающих или понижающих активность различных групп цитохромов. Связано это с тем, что разные лекарственные препараты метаболизируются разными группами цитохромов. Кроме того, следует отметить, что не все группы цитохромов одинаково подвержены воздействию индукторов или ингибиторов.

Важно помнить, если препарат имеет низкую биодоступность при приеме внутрь по причине высокого пресистемного метаболизма. Это означает, что сопутствующее назначение лекарственных средств либо других веществ, влияющих на пресистемный метаболизм (т. е. являющихся его индукторами или ингибиторами), может значительно изменить его биодоступность, соответственно и действие, и привести к нежелательным эффектам. Ингибиторы цитохрома CYP3A4 могут резко увеличить биодоступность препарата, повысить его концентрацию в крови и таким образом усилить эффект, что иногда сопоставимо с острой передозировкой.

Напротив, лекарственный препарат с высокой биодоступностью при приеме внутрь менее подвержен риску подобного взаимодействия, поскольку его концентрация в крови в обычных условиях близка к максимальной. Хотя и у таких препаратов могут развиваться лекарственные взаимодействия, например в результате уменьшения печеночной элиминации из организма при длительном параллельном назначении ингибитора CYP3A4.

Только назначение лекарственного препарата внутривенно, обеспечивающее 100% биодоступность, полностью решает эту проблему.

Лекарственные взаимодействия с участием цитохрома CYP3A4

Наиболее часто применяющиеся лекарственные препараты, биотрансформация которых происходит с участием цитохрома CYP3A4, приведены в таблице 1.

Одним из наиболее опасных последствий нежелательных лекарственных взаимодействий может быть жизнеугрожающая желудочковая аритмия, известная под названием torsade de pointes («торсад де пуант», наиболее распространенный русский термин – «пируэтная тахикардия»).

Данный вид желудочковой тахикардии наиболее часто встречается в условиях предшествующего удлинения интервала QT.

Развитие пируэтной тахикардии было зарегистрировано на фоне приема нескольких лекарственных препаратов, что привело к необходимости их отзыва с рынка. Среди таких лекарственных средств следует назвать широко использовавшиеся ранее антигистаминные препараты, терфенадин и астемизол, которые не оказывают снотворного действия, а также желудочно-кишечный прокинетик цизаприд. Указанные препараты проявляли дозозависимый эффект блокирования тока калия в клетках проводящих путей сердца, что приводило к отсроченной деполяризации желудочков и ЭКГ-феномену удлинения интервала QT. В результате, возрастал риск развития тяжелых нарушений ритма.

Следует отметить, что для всех отозванных препаратов найдена относительно безопасная альтернатива – антигистаминные препараты цетиризин, фексофенадин (активный метаболит терфенадина) и лоратадин, также не оказывающие снотворного действия. Место цизаприда заняли метоклопрамид и домперидон, не удлиняющие интервал QT.

Другие нежелательные явления, возникающие при лекарственных взаимодействиях, являются обычно усиленными прямыми или побочными эффектами препаратов (гипотония и отеки лодыжек в результате повышения биодоступности фелодипина, диффузная миалгия из-за снижения пресистемного метаболизма статинов).

Лекарственные взаимодействия с участием статинов

Приобретающие все большую популярность статины характеризуются низкими и очень низкими показателями биодоступности (менее 10% – ловастатин и симвастатин, 10-30% – аторвастатин и флувастатин). Следствием повышения биодоступности ловастатина, симвастатина и аторвастатина на фоне сопутствующего назначения ингибиторов CYP3A4 (см. табл. 1) могут быть диффузная миалгия, повышение уровня креатинфосфокиназы, тяжелая дегенерация скелетных мышц (рабдомиолиз) и острая почечная недостаточность.

Описано 10-20-кратное повышение концентрации в крови ловастатина и симвастатина вследствие лекарственного взаимодействия препаратов с ингибиторами CYP3A4. Уровень аторвастатина, обладающего более высокой биодоступностью, повышается в меньшей степени – в 2-4 раза. В отличие от указанных препаратов правастатин минимально метаболизируется CYP3A4, серьезные лекарственные взаимодействия с его участием маловероятны. Флувастатин метаболизируется CYP2C9 и также может быть альтернативой у пациентов, получающих ингибиторы CYP3A4.

Лекарственные взаимодействия с участием антигипертензивных препаратов

Гипотония – распространенный дозозависимый побочный эффект антигипертензивных препаратов. Некоторые из них (фелодипин, нифедипин, амлодипин, дилтиазем, лозартан) являются субстратами цитохрома CYP3A4. Итак, из приведенного перечня наибольшее значение имеют блокаторы кальциевых каналов (БКК). Описано довольно много случаев серьезных нежелательных лекарственных взаимодействий с участием дигидропиридинов (ДГП), обладающих низкой биодоступностью (фелодипин, нифедипин). Относительно безопасной альтернативой этим препаратам у пациентов, получающих ингибиторы CYP3A4, может служить амлодипин, обладающий высокой биодоступностью при приеме внутрь.

Следует отметить, что в большинстве случаев существует альтернатива лекарственным препаратам, вступающим во взаимодействие в результате изменения активности CYP3A4. Продуманная комбинация препаратов должна позволить пациенту получать все необходимые лекарства при минимизации риска их нежелательного взаимодействия.

Например, макролидный антибиотик азитромицин не влияет на активность цитохрома CYP3A4 и может быть использован как альтернатива кларитромицину и эритромицину. Противогрибковый препарат флуконазол является достойной заменой ингибиторов CYP3A4 кетоконазола и итраконазола.

Лекарственные взаимодействия с участием цитохрома CYP2D6

Наиболее часто назначаемые лекарственные препараты, потенциально взаимодействующие с участием цитохрома CYP2D6, приведены в таблице 2, из которой следует, что метаболизации с участием CYP2D6 подвергаются многие β-адреноблокаторы (ББ), трициклические антидепрессанты, ингибиторы обратного захвата серотонина, антипсихотические средства и опиоиды. Небольшое число препаратов, метаболизируемых с участием CYP2D6, также метаболизируются CYP3A4.

CYP2D6 участвует в метаболизме 15-20% лекарственных препаратов. Этот цитохром экспрессируется главным образом в печени. В отличие от CYP3A4 цитохром CYP2D6 не является индуцибельным. Другая особенность CYP2D6 – значительная вариабельность его активности в популяции. Основная причина вариабельности – генетический полиморфизм, т. е. существование различных форм (аллелей) гена CYP2D6 в результате мутаций. Некоторые из этих аллелей функционально полноценны, активность других значительно снижена.

Клинически различают два основных фенотипа – быстрые и медленные метаболизаторы. У медленных генотип гомозиготен по рецессивному аллелю, т. е. несет два плохо функционирующих аллеля. Частота встречаемости медленных метаболизаторов среди различных популяций варьирует от 5-10% среди европейцев до 1% среди монголоидов.

Лекарственные взаимодействия с участием ББ

Метопролол и тимолол инактивируются CYP2D6. Как у медленных, так и у быстрых метаболизаторов сопутствующее назначение ингибиторов CYP2D6 может спровоцировать выраженную брадикардию с частотой сердечных сокращений менее 40 в минуту и глубокую летаргию на фоне обычной терапевтической дозы метопролола или тимолола. Это относится даже к офтальмологическому раствору тимолола, применяемому при глаукоме. Атенолол как ББ, не метаболизирующийся цитохромами и выводящийся из организма неизменным, может являться альтернативой метопрололу и тимололу, если имеются опасения относительно возможных лекарственных взаимодействий.

Лекарственные взаимодействия с участием цитохрома CYP2C9

В семейство ферментов CYP2C у человека входят четыре представителя: CYP2C8, CYP2C9, CYP2C18 и CYP2C19. Из них CYP2C9 играет самую важную роль, представляя около 20% белка цитохрома Р-450 в печени. Несмотря на то что семейство этих ферментов ответственно за метаболизм намного меньшего количества лекарственных препаратов, чем, например, CYP3A4 и CYP2D6, один из его представителей – CYP2C9 – имеет все же очень большое значение в кардиологии, поскольку опосредует метаболизм антикоагулянтного препарата варфарина (табл. 3).

CYP2C9 – полиморфный индуцируемый фермент. Частота встречаемости медленных метаболизаторов среди европейской популяции составляет около 1%, среди африканской – до 0,1% и в азиатской популяции – менее 0,1%.

Нарушение транспорта лекарственных препаратов

В настоящее время признают, что транспорт играет значительную роль в развитии лекарственных взаимодействий. Белки, осуществляющие транспорт, являются важными детерминантами распределения препарата. Один из наиболее изученных белков – гликопротеин Р; впервые был обнаружен в раковых клетках. Показано, что он несет ответственность за поливалентную лекарственную резистентность опухоли. Гликопротеин Р – АТФ-зависимый насос, транспортирующий множество структурно и биохимически несвязанных веществ. Локализуясь в тонкой кишке, он располагается на обращенной в просвет поверхности эпителиоцита. Кроме того, гликопротеин Р находится на мембранах желчных канальцев печени, проксимальных канальцев почек и эндотелиоцитов, составляющих гематоэнцефалический и гематотестикулярный барьеры. Гликопротеин Р влияет на распределение препарата, ограничивая всасывание лекарственного вещества из кишечника, облегчая его выведение посредством секреции в желчь и мочу и снижая поступление в мозг и яички (табл. 4).

Наблюдаются случаи перекреста потенциальных субстратов взаимодействий CYP3A4 и гликопротеина Р, их индукторов и ингибиторов.

В таких случаях выяснить механизм лекарственных взаимодействий затруднительно.

Лекарственные взаимодействия с участием дигоксина

Дигоксин не метаболизируется в организме человека. Этот препарат экскретируется в неизмененном виде почками и с желчью. Несколько клинических исследований показали повышение уровня дигоксина в плазме на 50-300%, что связывают с сопутствующим назначением ингибиторов гликопротеина Р. Среди таких препаратов – часто используемые в кардиологии амиодарон, верапамил и хинидин (см. табл. 4). Взаимодействия могут быть следствием угнетения опосредованного гликопротеином Р выведения дигоксина через желудочно-кишечный тракт и/или системной элиминации через почки и с желчью. Результатом накопления дигоксина в организме могут быть симптомы дигиталисной интоксикации.

Лекарственные взаимодействия с участием препаратов растительного происхождения и пищевых добавок

К сожалению, подавляющее большинство людей уверены, что «натуральное» значит «безопасное». Но это не так. Многие препараты растительного происхождения сами по себе способны вызывать серьезные нежелательные реакции. Так, кавакава, и сейчас еще позиционирующаяся в России как противотревожное средство (в прошлом объем продаж в США составлял 17 млн долларов в год), была отозвана с рынка и запрещена в США, Канаде и нескольких странах Европы после сообщений о развитии тяжелой печеночной недостаточности на фоне ее приема.

Препараты растительного происхождения могут не только вызывать тяжелые побочные реакции, но и провоцировать нежелательные лекарственные взаимодействия с рецептурными лекарствами (De Smet PAGM, 2002). Не говоря уже о том факте, что прием растительного препарата с недоказанной эффективностью может заменить собой жизненно необходимую пациенту терапию традиционными фармакологическими препаратами.

Согласно статистике около 40% пациентов в развитых странах принимают лекарства растительного происхождения и пищевые добавки. При этом большинство из них не считают необходимым консультироваться по данному поводу с врачом. Несмотря на то что эффективность далеко не всех растительных лекарственных препаратов доказана в рандомизированных контролируемых исследованиях, а исследования эффективности и безопасности в сравнении с традиционными рецептурными препаратами практически отсутствуют объемы продаж растительных лекарств и пищевых добавок в мировом масштабе составляют десятки миллиардов долларов.

Хорошо изучены (по сравнению с другими растительными препаратами) лекарственные взаимодействия зверобоя продырявленного. Экстракт зверобоя широко используется для лечения депрессии легкой и средней степени тяжести (объем продаж в США – 140 млн долларов в год). В последние годы накопилось достаточно информации, позволяющей утверждать, что препараты зверобоя вступают в нежелательные лекарственные взаимодействия с теофиллином, дигоксином, циклоспорином, индинавиром, венлафаксином и невирапином. Зарегистрировано не менее 5 случаев отторжения трансплантированных органов, которые были связаны с началом терапии препаратами зверобоя у пациентов, получавших циклоспорин с целью иммуносупрессии.

Тщательно проведенные исследования показали, что зверобой снижает уровень назначаемых совместно препаратов, индуцируя цитохром CYP3A4 и гликопротеин Р. При назначении вместе со зверобоем препарата, являющегося субстратом CYP3A4 и гликопротеина Р, следует ожидать, что количество абсорбируемого препарата будет примерно в 2 раза меньше, чем должно было поступать в организм с лечебной целью.

При лечении АГ у пациентов, получающих БКК (фелодипин, нифедипин, амлодипин и др.), лозартан или телмисартан (субстраты гликопротеина Р), под влиянием зверобоя может проявляться снижение эффективности перечисленных препаратов.

Многие из лекарственных растений влияют на эффект варфарина. Так, папайя, которая содержит повышающий международное нормализованное отношение (MHO) папаин, противопоказана пациентам, принимающим антикоагулянты.

Лекарственные взаимодействия растительных средств и кардиологических препаратов приведены в таблице 5. Кроме указанных, описан ряд случаев фармакодинамического взаимодействия препаратов, однако их клиническая значимость неясна.

Наконец, еще предстоит изучить предполагаемое воздействие на сердце таких лекарственных растений, как адонис, чемерица, ластовень, алламанда, ипекакуана, ваточник, пролеска и пустырник.

Индивидуальные детерминанты потенциальных лекарственных взаимодействий

К счастью, прием потенциально взаимодействующих препаратов не всегда сопровождается нежелательными реакциями. Во многих случаях развитие лекарственного взаимодействия зависит от индивидуальных особенностей организма. У одних пациентов нежелательное взаимодействие проявляется тяжелыми симптомами, у других – протекает субклинически.

Известно несколько связанных с индивидуальными особенностями пациента факторов, влияющих на склонность к лекарственным взаимодействиям. В первую очередь, очевидно, следует назвать генетические особенности конкретного пациента или определенной популяции. Так, у некоторых людей грейпфрутовый сок может либо не влиять на концентрацию фелодипина в крови, либо вызывать ее 8-кратное возрастание. Этот феномен связан с различным распределением в популяции экспрессии CYP3A4, поэтому у пациентов с исходно высоким содержанием CYP3A4 после употребления грейпфрутового сока наблюдается более значимое угнетение активности фермента и выраженное повышение концентрации фелодипина.

Другим важным фактором является состояние здоровья конкретного пациента. Особое внимание следует обратить на возможные признаки нарушения функции печени и почек, что имеет критическое значение для препаратов с преимущественно почечным или печеночным путем выведения.

Влияние возраста пациента на предрасположенность к лекарственным взаимодействиям еще недостаточно изучено. Но очевидно, что пожилым больным следует уделить особое внимание, поскольку именно эта группа пациентов получает больше всего лекарственных препаратов. У них зачастую наблюдается снижение печеночной и/или почечной функции.

Важно отметить еще несколько моментов, от которых зависит, будет развиваться или нет лекарственное взаимодействие у конкретного пациента. Фармакокинетическая реакция в большинстве случаев запускается непосредственно после приема двух взаимодействующих препаратов. Возможен и другой вариант – клиническое проявление лекарственного взаимодействия наблюдается только после длительного приема обоих препаратов. Так, лишь длительный прием ингибиторов CYP3A4 на фоне лечения статинами может привести к рабдомиолизу.

Интересно также, что различные ингибиторы CYP3A4 не одинаковы по продолжительности своего эффекта. Например, грейпфрутовый сок вызывает более длительное угнетение CYP3A4, и прием препарата в течение 24 часов после последнего выпитого стакана сока может привести к значимому взаимодействию. Напротив, другие ингибиторы CYP3A4 могут вызывать развитие лекарственных взаимодействий лишь в тех случаях, когда они принимаются пациентом одновременно. Раздельный по времени прием таких препаратов может снизить риск взаимодействий, хотя оправданным представляется замена одного из препаратов альтернативным, не вступающим в лекарственное взаимодействие.

Снижение риска нежелательных взаимодействий при выборе препаратов в кардиологии

Информация о возможных взаимодействиях должна содержаться в прилагаемой к препарату инструкции. Признаки низкой вероятности развития нежелательных лекарственных взаимодействий следующие: высокая биодоступность, широкий терапевтической интервал, экскреция в неизмененном или конъюгированном с глюкуроновой кислотой виде, наличие двух путей выведения.

Среди антигипертензивных препаратов одними из наиболее безопасных относительно развития нежелательных лекарственных взаимодействий представляются блокаторы рецепторов ангиотензина II. Хотя в метаболизме некоторых из них определенную (чаще – несущественную) роль играют ферменты цитохрома Р-450, ни для одного из препаратов этого класса, за исключением телмисартана, не описано клинических проявлений нежелательных лекарственных взаимодействий. Лозартан метаболизируется CYP3A4 и CYP2C9, кандесартан и ирбесартан – CYP2C9. Флуконазол увеличивает показатель площади под кривой концентрации ирбесартана на 63%, повышает пиковую концентрацию на 19%. Телмисартан элиминируется с желчью посредством связывания с гликопротеином Р, повышает пиковую и наименьшую концентрацию дигоксина в плазме на 49 и 20% соответственно. Поэтому необходим контроль концентрации дигоксина в начале терапии телмисартаном, подборе дозы и при отмене препарата. Эпросартан не метаболизируется, нежелательных лекарственных взаимодействий не описано.

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) – эналаприл, фозиноприл, рамиприл, хинаприл, лизиноприл, цилазаприл – относительно безопасный класс препаратов. Большинство представителей этого класса после попадания в организм конвертируются эстеразами в активную форму и элиминируются в неизмененном виде. Однако при сочетании с некоторыми лекарственными препаратами возможно развитие чрезмерного снижения артериального давления (антидепрессанты, хлорпромазин, леводопа), гиперкалиемии (калийсберегающие диуретики, препараты калия, циклоспорин). ИАПФ также уменьшают экскрецию лития.

Терапия тиазидными диуретиками в некоторых случаях приводит к развитию гипокалиемии, что может способствовать проявлению нежелательных свойств некоторых лекарственных препаратов. Например, в условиях гипокалиемии возрастает проаритмогенная активность соталола, амиодарона, дизопирамида, хинидина, дигоксина.

 

Лекарственные взаимодействия с участием представителей основных классов кардиологических препаратов

 

β-Адреноблокаторы

• Алкоголь: гипотензивный эффект усиливается.
• Анестетики местные: гипотензивный эффект усиливается; пропранолол повышает риск токсичности бупивакаина.
• Анальгетики: НПВС ослабляют гипотензивный эффект.
• Антиаритмики: возрастает риск кардиодепрессивного действия, брадикардии; пропафенон повышает плазменную концению меттрацопролола и пропранолола; соталол: риск желудочковых аритмий повышается на фоне амиодарона, дизопирамида, прокаинамида, хинидина, трициклических антидепрессантов, антигистаминных препаратов астемизола и терфенадина, фенотиазина.
• Рифампицин: повышает метаболизм бисопролола и пропранолола (значительно уменьшает концентрацию в плазме).
• Антидепрессанты: флувоксамин повышает концентрацию в плазме пропранолола.
• Антидиабетические: гипогликемичский эффект усиливается, маскируются симптомы гипогликемии (тахикардия).
• Клонидин: повышение АД при резкой отмене.
• Хлопромазин: пропранолол повышает плазменную концентрацию.
• Анксиолитики и снотворные: гипотензивный эффект усиливается.
• Верапамил, дилтиазем: повышается риск брадикардии и атриовентрикулярной блокады (АВ-блокады).
• Сердечные гликозиды: повышается риск брадикардии и АВ-блокады.
• Глюкокортикоиды: ослабление гипотензивного эффекта.
• Эрготамин: усиливается периферическая вазоконстрикция.
• Миорелаксанты: усиливается эффект при назначении с пропранололом.
• Эстрогены и комбинированные оральные контрацептивы: ослабление гипотензивного эффекта.
• М-холиномиметики и ингибиторы холинестеразы: пилокарпин повышает развитие аритмий, пропранолол ослабляет действие неостигмина и пиридостигмина на нервно-мышечную передачу.
• Адреномиметики: выраженная АГ при введении адреналина, норадреналина и добутамина (особенно в сочетании с неселективными ББ).
• Теофиллин: сочетание с ББ следует исключить из-за развития бронхоспазма.
• Тироксин: метаболизм пропранолола повышается (ослабление эффекта).
• Противоязвенные средства: концентрации в плазме метопролола и пропранолола повышает циметидин.

Диуретики

• ИАПФ: риск выраженной гипотензии при назначении после длительной терапии диуретиками; риск выраженной гиперкалиемии при сочетании с калийсберегающими диуретиками.
• Анальгетики: диуретики повышают риск нефротоксичности НПВС; индометацин, кеторолак проявляют антагонизм с диуретическим эффектом; индометацин и, вероятно, другие НПВС повышают риск гиперкалиемии в сочетании с калийсберегающими диуретиками; отмечено снижение почечной функции после длительного применения триамтерена с индометацином.
• Аспирин: антагонизм с диуретическим эффектом спиронолактона, а также снижение экскреции ацетазоламида (риск токсичности).
• Антиаритмики: токсическое действие на сердце амиодарона, дизопирамида, хинидина усиливается, если возникает гипокалиемия; ацетазоламид снижает экскрецию хинидина.
• Антибактериальные средства: петлевые диуретики повышают ортотоксичность аминогликозидов и ванкомицина.
• Антидепрессанты: возрастает риск ортостатической гипотензии с трициклическими антидепрессантами.
• Антидиабетические средства: петлевые и тиазидные диуретики проявляют антагонизм с гипогликемическим эффектом; хлоропропамид повышает риск гипонатриемии, связанный с тиазидами.
• Противоэпилептические средства: повышается риск гипонатриемии в сочетании с карбамазепином.
• Противогрибковые средства: повышается риск гипокалиемии в сочетании петлевых диуретиков и тиазидов с амфотерицином; плазменная концентрация флуконазола повышается гидрохлоротиазидом.
• Антигистаминные средства: гипокалиемия способствует желудочковой аритмии на фоне астемизола и терфенадина.
• ББ: гипокалиемия повышает риск желудочковой аритмии на фоне соталола.
• Соли кальция: увеличивается риск гиперкальциемии в сочетании с тиазидами.
• Сердечные гликозиды: повышается токсичность при возникновении гипокалиемии в сочетании с ацетазоламидом, петлевыми и тиазидными диуретиками, эффект усиливается спиронолактоном.
• Глюкокортикоиды: возрастает риск гипокалиемии в сочетании с ацетазоламидом, петлевыми и тиазидными диуретиками; антагонизм с диуретическим эффектом.
• Циклоспорин: повышается риск гиперкалиемии в сочетании с калийсберегающими диуретиками. Противоопухолевые средства: повышается риск ото- и нефротоксичности в сочетании с цисплатином.
• Другие диуретики: возрастает риск гипокалиемии, если ацетазоламид, петлевые и тиазидные диуретики назначаются одновременно.
• Антагонисты гормонов: повышенный риск гипонатриемии в сочетании с аминоглутетимидом; тиазиды увеличивают риск гиперкальцемии в сочетании с торемифеном.
• Литий: экскреция лития снижается в сочетании с калийсберегающими, петлевыми и тиазидными диуретиками, повышаются плазменные концентрации лития и риск токсичности; петлевые диуретики безопаснее тиазидов; экскреция лития повышается ацетазоламидом.
• Миорелаксанты: усиливается гипотензивный эффект в сочетании с тизанидином.
• Эстрогены и прогестагены: эстрогены и комбинированные оральные контрацептивы – ослабление гипотензивного эффекта.
• Соли калия: гиперкалиемия в сочетании с калийсберегающими диуретиками.
• Адреномиметики: повышается риск гипокалиемии, если ацетазоламид, петлевые и тиазидные диуретики назначаются вместе с фенотеролом, сальбутамолом, сальметеро-лом, тербуталином.
• Витамины: возрастает риск гиперкальциемии, если тиазидные диуретики назначаются вместе с витамином D.

Блокаторы кальциевых каналов

• Грейпфрутовый сок повышает плазменные концентрации ДГП БКК, кроме амлодипина.
• Алкоголь: гипотензивный эффект усиливается; верапамил повышает концентрацию алкоголя в плазме.
• Анестетики общие: гипотензивный эффект и риск угнетения АВ-проводимости усиливается верапамилом.
• Антиаритмические средства: верапамил и дилтиазем повышают риск кардиодепрессивного действия, брадикардии; хинидин: плазменные концентрации снижаются нифедипином; дизопирамид: повышается риск кардиодепрессивного действия и асистолии.
• Антибактериальные средства: эритромицин: угнетает метаболизм фелодипина (повышается плазменная концентрация); рифампицин: повышает метаболизм дилтиазема, нифедипина, верапамила (значительно снижается плазменная концентрация).
• Антидепрессанты: дилтиазем, верапамил повышают плазменные концентрации имипрамина и, вероятно, других трициклических антидепрессантов.
• Антидиабетические средства: нифедипин иногда снижает толерантность к глюкозе.
• Противоэпилептические средства: эффект карбамазепина усиливается дилтиаземом и верапамилом; дилтиазем и нифедипин повышают плазменную концентрацию фенитоина; эффект фелодипина, исрадипина и, вероятно, других ДГП снижается карбамазепином, фенобарбиталом, фенитоином и примидоном; эффект верапамила и дилтиазема – фенобарбиталом и фенитоином.
• Противогрибковые средства: итраконазол угнетает метаболизм фелодипина (повышается плазменная концентрация).
• Антипсихотические средства: гипотензивный эффект усиливается.
• Противовирусные средства: ритонавир может повышать плазменные концентрации БКК.
• Анксиолитики и снотворные: дилтиазем, верапамил угнетают метаболизм мидазолама (седативный эффект усиливается).
• ББ: повышается риск брадикардии и АВ-блокады в сочетании с дилтиаземом и верапамилом; могут наблюдаться выраженная гипотензия и сердечная недостаточность (СН) при сочетании с нифедипином и верапамилом.
• Другие БКК: выведение нифедипина снижается дилтиаземом.
• Противоязвенные средства: плазменные концентрации некоторых БКК повышаются циметидином.

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента

• Алкоголь: гипотензивный эффект усиливается.
• Аллопуринол: риск токсичности при сочетании с каптоприлом увеличивается, особенно при почечной недостаточности.
• Анальгетики: повышение риска нефротоксичности НПВС; антагонизм с гипотензивным действием; индометацин, кеторолак и, вероятно, другие НПВС повышают риск гиперкалиемии.
• Анестетики местные: гипотензивный эффект усиливается.
• Антациды: снижение всасывания эналаприла, фозиноприла и, по-видимому, других ИАПФ.
• Диуретики: риск выраженной гипотензии при назначении ИАПФ после длительной терапии диуретиками.
• Калийсберегающие диуретики: риск гиперкалиемии.
• Препараты калия: риск гиперкалиемии.
• Антиаритмики: прокаинамид увеличивает риск токсичности в сочетании с каптоприлом, особенно при почечной недостаточности.
• Антибиотики: всасывание тетрациклина уменьшается квинаприлом (таблетки содержат карбонат магния).
• Антидепрессанты: возможно усиление гипотензивного эффекта.
• Антидиабетические средства: вероятно повышение гипогликемического эффекта.
• Клонидин: предшествующее лечение снижает эффект ИАПФ.
• Антипсихотические средства: выраженная ортостатическая гипотензия при сочетании с хлоропромазином и, вероятно, другими фенотиазинами.
• Анксиолитики и снотворные средства: гипотензивный эффект усиливается.
• Сердечные гликозиды: плазменная концентрация дигоксина, по-видимому, повышается каптоприлом.
• Глюкокортикоиды: антагонизм с гипотензивным эффектом.
• Циклоспорин: повышенный риск гиперкалиемии.
• Леводопа: усиление гипотензивного эффекта.
• Литий: ИАПФ уменьшают экскрецию и повышают плазменную концентрацию лития.
• Миорелаксанты: баклофен и тизанидин увеличивают гипотензивный эффект.
• Эстрогены, прогестагены и комбинированные оральные контрацептивы: ослабление гипотензивного эффекта.

Блокаторы рецепторов ангиотензина II

Аналогичны ингибиторам ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ).

α-Адреноблокаторы

• Алкоголь: гипотензивный эффект усиливается.
• Анестетики местные: гипотензивный эффект усиливается.
• Анальгетики: НПВС ослабляют гипотензивный эффект.
• Антидепрессанты: гипотензивный эффект усиливается.
• Антипсихотические: гипотензивный эффект усиливается.
• Анксиолитики и снотворные средства: гипотензивный и седативный эффекты усиливаются.
• Глюкокортикоиды: ослабление гипотензивного эффекта.
• Дофаминергические: леводопа усиливает гипотензивный эффект.
• Миорелаксанты: баклофен и тизанидин усиливают гипотензивный эффект.
• Эстрогены, прогестагены и комбинированные оральные контрацептивы: ослабление гипотензивного эффекта.

Агонисты имидазолиновых рецепторов

• Алкоголь: усиливается угнетение ЦНС, вызванное этанолом, на фоне приема моксонидина.
• Анксиолитики, снотворные средства: эффекты на ЦНС усиливаются.
• Трициклические антидепрессанты: антигипертензивный эффект рилменидина ослабляется.
• Ингибиторы моноаминоксидазы: возможны гипертензивные реакции при совместном применении с рилменидином.

 

Профессор Драпкина О.М.: – Мне сегодня выпало говорить о цитохроме Р450 и о межлекарственных возможных взаимодействиях. И, в основном, я буду, сразу скажу, касаться вопроса взаимодействия ингибиторов протонной помпы и клопидогреля. Много публикаций на эту тему. В общем-то, все равно не до конца все ясно, но я попробую представить свою точку зрения на эту проблему.

Итак, если мы говорим о лекарственных взаимодействиях, то мы можем или должны сначала, по-видимому, дать определение, что лекарственные взаимодействия – это изменение фармакологического эффекта одного или нескольких лекарственных средств (ЛС) при одновременном или последовательном их применении.

И как вообще в жизни все взаимодействия можно разделить, так же и лекарственные взаимодействия, на:

• сенситизирующее действие;
• аддитивное действие;
• те моменты, когда происходит суммация действия;
• и потенцирование эффектов.

Это все относится к классу синергизма, когда происходит содружественная реакция лекарственных средств, или антагонизм.

Виды лекарственных взаимодействий также делятся согласно клинической фармакокинетике на:

– фармацевтические, что подразумевает различные взаимодействия вне организма;

– фармакокинетические – это изменение фармакокинетических характеристик лекарственных веществ;

– фармакодинамические, когда происходит изменение одного из применяемых препаратов.

Все препараты, которые применяет наш пациент, которые мы с вами применяем, проходят один и тот же путь. Это две фазы.

I фаза – это фаза окисления. И как раз здесь большую роль, или основную роль берет на себя система цитохрома Р450.

И II фаза, в которой тоже можно выделить несколько таких подфаз, заканчивающихся метилированием и конъюгацией с различными веществами, представленными на слайде.

Надо сказать, что система цитохрома Р450 – это система очень сложно устроенная, это система микросомального окисления. Если, или благодаря, этой системе мы продолжаем жить и живем долго, и стремимся к тому, чтобы наши пациенты жили долго, поскольку основной путь детоксикации и метаболизма лекарственных средств, и, кроме того, это основной путь и основная возможность сделать вещества растворимыми и вывести их из организма.

Основная локализация – печень, хотя эта система представлена в некоторых других органах. И, как я уже сказала, основная задача – это сделать сложноустроенные системы, сделать вещества менее токсичными и лучше растворимыми для того, чтобы они вывелись почками.

Я попытаюсь коротко проиллюстрировать, как же работает цитохром Р450. Это мощная система. Она настолько мощна, что она может разорвать атом кислорода, т.е. О₂, разделить его на два электрона, и один электрон вставить в ксенобиотик, или в препарат, который плохо растворим. Так вот, у нас есть плохо растворимое вещество, или ксенобиотик, есть кислород О₂, и есть универсальный восстановитель НАДФ + Н⁺. Вот этот Н⁺ нужен тоже для того, чтобы был дан дополнительный протон. И в результате трансформации через систему цитохрома Р450 мы видим, что в результате этой реакции образуется вода, окисленный восстановитель НАДФ и уже ксенобиотик, в которой встроен протон и электрон кислорода. Этот ксенобиотик уже может выводиться, будучи растворимым веществом.

Основную работу в этом большом семействе, состоящем из различных изоформ цитохрома Р450, конечно, основная работа приходится на CYP3А4, это практически 34%. Но я сегодня в большей степени остановлюсь на той изоформе, которая отвечает за 8% метаболизма и ингибитора протонной помпы, в большинстве своем тоже метаболизируется тоже с помощью цитохрома и его изоформы CYP2С19. Он тоже метаболизируется с помощью цитохрома и его изоформы CYP2C19.

Его особенности таковы, что он составляет немного, всего лишь около 1% от пула цитохромов печени, при этом, как было показано в предыдущем слайде, он метаболизирует около 8% лекарственных препаратов. Для него характерен генетический полиморфизм и его метаболизм изучен, в основном, на омепразоле, поэтому два последующих слайда, они будут представлять кинетику и превращение омепразола. Изученные есть работы с другими субстратами, которые представлены на данном слайде. Но вот для нашей клиники, конечно, наибольший интерес представляет метаболизм варфарина, поскольку таких пациентов становится все больше с фибрилляцией предсердий, пропранолола и ингибиторов протонной помпы.

Итак, мы можем сказать, или смоделировать ситуацию, что есть три возможных схемы межлекарственных взаимодействий.

Первая – когда лекарство и второе лекарство, которое, является индуктором цитохрома (например, фенобарбитал) приводят к ускорению метаболизма и уменьшению времени жизни в плазме крови вот того лекарства, которое изображено первым на данном слайде.

Вторая ситуация – когда к лекарству или с лекарством вместе употребляет человек ингибитор цитохрома (например, фторхинолоны). Это приводит к замедлению метаболизма и увеличению времени «жизни» в плазме крови.

Есть и такая ситуация, когда два лекарства метаболизируются в одной и той же изоформе системы CYP цитохрома Р450, лекарство 1 и лекарство 2, и в таком случае происходит замедление метаболизма обоих лекарств. Вот именно такую схему сегодня в большей степени я и рассмотрю.

Я уже сказала, что цитохром Р450 CYP2C19, его маркерный агент – омепразол, и поэтому очень хорошо изучено влияние омепразола на систему цитохрома Р450. Известно, что он ингибирует, что он индуцирует и метаболизируется.

Есть разные омепразолы. Мы знаем правовращающие и левовращающие. Но на самом деле, несмотря на множество публикаций о том, что левовращающие изомеры обладают несколько другими свойствами и несколько другим метаболизмом. Цитохром Р450, а именно изоформа CYP2C19 повинна и в том, и в другом случае метаболизма омепразола – и правовращающего, и левовращающего изомера, который мы знаем под названием эзомепразол.

Как я уже сказала, вклад генетических полиморфизмов важен. Это приблизительно 3% населения. Это приводит к тому, что концентрация омепразола увеличивается в плазме крови, и, соответственно, чем больше концентрация омепразола, тем больше риск лекарственных взаимодействий, например, с клопидогрелем, который также метаболизируется системой цитохрома Р450 именно изоформой CYP2C19.

Последние исследования доказали, что жизнь человека с острым коронарным синдромом тоже может зависеть от активности этого цитохрома, поэтому более тяжелый прогноз и более высокий риск тромбоза стента повторных инфарктов миокарда имеют люди со сниженным метаболизмом цитохрома Р450. В европеоидной расе это приблизительно 2%, и чуть больше таких медленных метаболизаторов у монголоидов.

Если теперь коснуться фармакокинетики клопидогрела, то тоже мы знаем, что это неактивное вещество, и для того, чтобы превратиться в активное тиольное производное клопидогрела, необходимо клопидогрелу к вот этому неактивному веществу пройти путь через печень, через систему CYP2C19, превращаясь на промежуточном этапе в 2-оксо-клопидогрел. И уже потом вот это тиольное производное может необратимо связываться с рецепторами на тромбоцитах, АТФ индуцированными.

Таким образом, получается, что фармакодинамическое взаимодействие клопидогреля, которое было проиллюстрировано несколько слайдов раньше, зависит не только от того, что нагружается одна и та же изоформа цитохрома, но и от дозы. Чем больше, например, доза омепразола или другого ингибитора протонной помпы, тем меньше доза активного метаболита клопидогреля, соответственно, тем больше риск развития тромбозов у данных пациентов.

Возникает вопрос: что делать? Можно не применять клопидогрел, например, у пациентов. Или стоит заменить клопидогрел аспирином. Можно не применять омепразол или заменить омепразол другими ингибиторами протонной помпы (ИПП). Мне кажется, на первые два вопроса, особенно, на первый вопрос, мы ответим отрицательно. Заменить или не применять клопидогрел невозможно, потому что статистика говорит о том, что стентов устанавливается все больше, ишемических болезней сердца с различными осложнениями тоже много. Поэтому все данные, вот одно из исследований – исследование CURE, показало, что все-таки применение двухкомпонентной тромбоцитарной терапии (клопидогрел + аспирин) снижает риск развития острого инфаркта миокарда на 31%. Такие же, или похожие данные были в исследовании АКАПРИ, когда было показано в самом начале, что клопидогрел настолько же эффективен, как и аспирин.

Второй вопрос: возможно ли клинически значимое взаимодействие между ИПП и аспирином? Оказывается, в 2011 году вышла работа, которая показала, что и между аспирином, и между ингибиторами протонной помпы тоже возможны клинические взаимодействия. И данное исследование продемонстрировало, что около 50 000 пациентов с острым инфарктом миокарда, если они принимали ИПП, риск острого инфаркта миокарда возрастал на 46%.

И, наконец, клопидогрел. Считается, особенно после исследования АКАПРИ, что клопидогрель столько же эффективен и как будто более безопасен. Но, тем не менее, даже эта чуть большая безопасность все равно ассоциируется в то, что есть риск развития гастродуоденальных язв. Риск особенно возрастает при комбинированном приеме клопидогреля и аспирина, в 7 раз он выше. И, соответственно, ИПП безусловно здесь могут помочь.

Целесообразность профилактического назначения ингибиторов протонной помпы доказана во многих исследованиях. Вот тоже статистика. ИПП на фоне применения нестероидных противовоспалительных препаратов снижает на 37% желудочно-кишечные кровотечения. И мы видим, что и низкие дозы аспирина у пациентов, которые мы, грубо говоря, прикрывали ингибиторами протонной помпы, также снижают риск кровотечений в среднем где-то на треть.

Таким образом, рекомендации, которые нам сейчас даются, говорят о том, что ИПП (не омепразол) показаны больным с установленными стентами в коронарные артерии, получающими клопидогрель, которые старше 65 лет, у которых в анамнезе была язвенная болезнь и которые имеют другие факторы повышенного риска желудочно-кишечных кровотечений. Это, собственно говоря, та шкала CRUSADE, о которой сегодня говорил профессор Затейщиков. Было проведено много мета-анализов. И на самом деле сейчас в рекомендациях тоже это отдано на желание врача, какой ИПП выбрать, но, тем не менее, все-таки те приведенные на данном слайде мета-анализы говорят о том, что все-таки ИПП снижают активность клопидогреля и в меньшей степени влияют на кинетику цитохрома Р450 CYP2C19, именно рабепразол и пантопразол.

Эффект взаимодействия отмечен во многих работах. Я собрала несколько из них. Первое – исследование на 26 пациентах сначала это было, клопидогрел в нагрузочной дозе вместе с лансопразолом, приводило к тому, что концентрация клопидогреля снижалась на 13%.

Другое перспективное исследование – больные (их уже 300) с острым коронарным синдромом, после ангиопластики, клопидогрел с пантопразолом – статистически недостоверное уменьшение эффекта клопидогрела на тромбоциты.

И, наконец, ретроспективное исследование, пациентов – более 16 000, которые перенесли ангиопластику, клопидогрел с ИПП – тоже показало повышение риска достижения комбинированной конечной точки.

Следующее исследование – достаточно знаменитое исследование Ho и соавторов, тоже ретроспективное когортное исследование, пациенты с острым коронарным синдромом. За ними следили 3 года. В течение 3-х лет они получали клопидогрел. Было отмечено повышение смертности и повторные ОКС, т.е. инфаркты миокарда, в группе пациентов, которые получали ИПП вместе с клопидогрелем, на 25%.

В Канаде эти данные тоже получили подтверждение. Более 13 000 пациентов с ОКС. Повышение смертности было отмечено на фоне применения клопидогреля совместно с ИПП (это был омепразол) на 40%. Исключение составили больные, которые получали рабепразол и пантопразол, которые в меньшей степени влияли на CYP2C19, а также на фоне Н₂-блокаторов тоже не было отмечено повышение смертности.

Кроме того, были работы, которые показывали изменения функции тромбоцитов, подавление функции тромбоцитов, на фоне применения клопидогреля вместе с аспирином и затем к этой комбинации добавлялся омепразол. Так вот у этих пациентов, которые получали омепразол, к 7-му дню отмечалось значительное повышение реактивности тромбоцитов. Таким образом, рабепразол и пантопразол – это те препараты, на мой взгляд, которые должны применяться пациентами с двойной антитромбоцитарной терапией.

И тоже несколько подтверждений. Исследование Sharara, которое решило поставить целью посмотреть: клопидогрель с рабепразолом или же клопидогрель с эзопразолом влияет ли на антиагрегантные свойства. Оказалось, что процент пациентов, у которых изменялась вазореактивность, был больше именно в группе клопидогреля с омепразолом.

И следующее исследование, последнее, на котором я остановлюсь. Исследователи поставили цель посмотреть влияние рабепразола на антиагрегантные свойства клопидогреля. Мы знаем рабепразол, как препарат париет, оценивающийся в нашей клинической практике. Оценивался индекс реактивности тромбоцитов. И оказалось, когда посмотрели, сравнили группу с плацебо, группу с омепразолом и группу с рабепразолом, что изменений нет, т.е. изменения статистически недостоверны. Однако когда посмотрели и оценили пациентов, которые ответили хорошо на терапию клопидогрелем, оказалось, что в группе рабепразола вот это вот изменение индекса реактивности тромбоцитов было практически таким же, как в плацебо. А вот в омепразоле это было – 43,2%. Маленькая цифра (–47,3% и –43,2%), однако она имела статистически достоверную характеристику, что говорило о том, что в группе омепразола действительно индекс реактивности тромбоцитов изменен.

Таким образом, если к нам поступает пациент с двойной тромбоцитарной терапией, то в первую очередь следует оценить риск действия нестероидных противовоспалительных средств и антитромбоцитарных препаратов. Мы их делим на пациентов высокого риска, умеренного риска и низкого риска, когда нет факторов риска. Итак, высокий риск. Осложненная язва в анамнезе, множественные факторы риска. Умеренный риск – это возраст старше 65 лет, высокая доза НПВС.

И соответственно, резюмируя все эти рекомендации, я предлагаю такую схему. ИПП при приеме антитромбоцитарных средств, еще раз хочу сказать – рабепразол, париет, назначать стоит всем больным с анамнезом язвенных осложнений, без кровотечения, лицам с анамнезом желудочно-кишечного кровотечения, всем тем, кто в данный момент получает двойную антитромбоцитарную терапию, сопутствующую антикоагулянтную терапию и имеет один из факторов риска, например, возраст, лечение ГКС или имеющие проявления гастроэзофагиальной рефлюксной болезни.

Что такое – пациент XXI столетия? В основном мы имеем дело с пациентами старше 65 лет. И вот что представляет из себя этот пациент? У этого пациента заблокировано практически все, что только можно заблокировать. С помощью блокаторов кальциевых каналов, и бета-блокаторов, и средств, влияющих на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, мы заблокировали соответствующие рецепторы. Аспирин и клопидогрел – это циклооксигеназа и тромбоциты, тоже заблокированы. Не дай Бог, если эти пациенты еще тучные, и не дай Бог, если он применяет препараты, которые снижают уровень орлистата (ингибитор панкреатической липазы). ГМК-КоА-редуктаза с помощью розувастатина тоже заблокирована, метформином заблокирована. Поэтому более 50 пациентов, которые приходят к нам старше 6о лет, принимают более 5 препаратов. Соответственно, лекарственные взаимодействия здесь неизбежны. И конечно, в этом случае лучше выбрать то лекарственное средство, которое не будет или будет в меньшей степени вмешиваться в работу цитохрома Р450. И поэтому в этом течении между Сциллой и Харибдой у пациента с двойной антитромбоцитарной терапией или даже с одинарной тромбоцитарной терапией с одной стороны – язва и кровотечения, с другой стороны – уменьшение коронарных событий, наверно, помощь может составить рабепразол (париет).